Во II веке в степном Придонье поселяются ираноязычные аланы. В IV веке через придонские степи прошли гунны - тюркоязычный народ, сформировавшийся в Центральной Азии. Затем в Придонье появляются тюркоязычные болгары. В VII веке группа болгарских племен перешла из Проидонья на Балканский полуостров, где, смешавшись со славянами и переняв их язык, дала имя государству Болгария.
IX век был временем появления в Воронежском крае славян. В X веке в степное Придонье с востока вторгся новый тюркоязычный народ - печенеги. Вторжения повторялись и в дальнейшем. В середине XI века печенегов сменили половцы.
История Воронежа хорошо отражена в исторических письменных источниках с конца XVI века, хотя есть основания полагать, что город существовал гораздо раньше, в конце XII века. Упоминания об этом можно встретить в Ипатьевской, Лаврентьевской и Никоновской летописях, самое древнее значится под 1177 годом. Тогда на реке Колокше произошла битва между князем владимирским Всеволодом и князем рязанским Глебом. На стороне рязанцев выступили братья Мстислав и Ярополк Ростиславич, занимавшие ранее престолы во Владимире и Ростове Великом и желавшие вернуть их себе. Но победу в сражении одержал князь Всеволод и владимирская рать. В ходе битвы в плен попали рязанский князь Глеб, его старший сын Роман, князь Мстислав и многие знатные бояре Рязани. Ярополку Ростиславичу удалось бежать и скрыться в рязанской земле. Тогда князь Всеволод, как рассказывают летописи, послал в Разань гонца-посла со словами: "Вы имеете нашего ворога, али иду к вам". Рязанцы не пожелали пропадать из-за чужого князя, и "ехавше в Воронежь, яша его сами и приведоша его в Володимерь".
В XIII веке на Воронежскую землю пришли, сея смерть и разрушения, монголо-татары. Господство тюркоязычных кочевых народов продолжалось вплоть до XVI века. Оно отразилось и в географических названиях. Так, многие речки и урочища в Воронежской области носят тюркские названия: Еманча (плохая речка), Кисляй (родник, источник), Толучеевка (полноводная речка).
Свержение монголо-татарского ига и образование Российского централизованного государства в конце XV века создали объективные предпосылки для возрождения Воронежского края. В течение XVI века он был официально включен в состав Российского государства.
Важной вехой в истории края стало основание города Воронежа. Строительство города началось в 1585 году и было продолжено в следующем, 1586 году. Под защитой города, поблизости от него, в конце XVI – начале XVII века возникли первые села и деревни: Айдарово, Березово, Боровое, Животинное, Рамонь, Репное, Чертовицкое, Ямное и другие. В 1615 году в новом Воронежском уезде существовало уже 59 поселений.
Интересной страницей в истории Воронежского края было строительство здесь по решению Петра I русского военного флота в конце XVII – начале XVIII века. Флот строился для действий на Азовском и Черном морях, для борьбы с Турцией за берега этих морей. У корабельных верфей возникли новые города – Тавров и Павловск. Всего было построено около 200 многопушечных кораблей и галер. С помощью флота, построенного под Воронежем, летом 1696 года Россия овладела городом Азовом – мощной турецкой крепостью при впадении Дона в Азовское море.
В 1711 году Воронеж становится губернским городом, административным центром Азовской губернии. В 1725 году губерния получает название Воронежской. Территория ее была весьма обширной. Воронежская губерния в середине XVIII века простиралась на северо-восток до Волги, до Нижнего Новгорода, на юг – до Азовского моря. Резкое сокращение размеров губернии произошло в 1779 году, в ходе административных реформ Екатерины II.
15 декабря 1863 года проведена однодневная перепись жителей – 38672 человека. По числу населения Воронеж занимал 12-е место в России.
В 60 – 70-х годах XIX века через территорию губернии были проложены железные дороги. Возникают крупные промышленные предприятия, главным образом в Воронеже (Воронежские железнодорожные мастерские – в 1868 году, завод Столля – в 1869 году, и другие).
По переписи 1897 года население Воронежа составляло 84100 человек. Городская территория располагалась на правом берегу реки Воронежа, к ней примыкали пять слобод: три на правобережье (Чижовка, Ямская, Троицкая) и две на левобережье (Придача и Монастырщинка).
В конце июня 1941 года на заводе им. Коминтерна были изготовлены пробные образцы реактивного миномёта ("Катюши"), сыгравшего заметную роль в разгроме врага. К моменту вторжения гитлеровских войск в пределы Воронежской области на её территории было создано 158 партизанских отрядов, для подпольной работы отобрано 3126 человек.