16 сентября 1921 года на острове было основано поселение из пяти колонистов: 22-летнего канадца Алана Кроуфорда, американцев Галле, Маурера (участника экспедиции на "Карлуке"), Найта и эскимосской женщины Ады Блэкджек в роли швеи и кухарки. Экспедиция была скудно оснащена, поскольку Стефансон полагался на охоту как на один из основных источников снабжения. Успешно перезимовав первую зиму и потеряв всего одну собаку (из имевшихся семи), колонисты надеялись на прибытие летом судна с запасами и сменой. Вследствие тяжёлых ледовых условий судно не смогло приблизиться к острову и люди остались на ещё одну зимовку. В сентябре 1922 года к острову Врангеля попыталась пройти канонерская лодка "Магнит" под командованием лейтенанта Д. А. фон Дрейера, но льды не дали ей такой возможности.
После того, как охота провалилась, и запасы продовольствия подошли к концу, 28 января 1923 года трое полярников отправились на материк за помощью. Больше их никто не видел. Оставшийся на острове Найт умер от цинги в апреле 1923 года. В живых осталась только 25-летняя Ада Блэкджек.
Ей удалось в одиночестве выжить на острове до прихода судна19 августа 1923 года. В 1923 году на зимовку на острове остались 13 поселенцев — американский геолог Чарльз Уэллс и двенадцать эскимосов, в том числе женщины и дети. Ещё один ребёнок родился на острове в период зимовки
Чтобы положить конец действиям по захвату острова Врангеля, туда в июле 1924 года была направлена из Владивостока канонерская лодка "Красный Октябрь" под командованием военного моряка-гидрографа Бориса Владимировича Давыдова. Кроме основного поручения, Давыдов выполнял ещё задание научно-исследовательского характера.
Продвигаясь до 12 августа 1924 года на север через Берингов пролив и южную часть Чукотского моря, совершенно свободные ото льда, экспедиция достигла 70о43/ с. ш. Но когда "Красный Октябрь" повернул на запад к острову Врангеля, он встретил тяжёлые льды и был зажат ими. Экспедиции пришлось четыре дня дрейфовать с ледяным полем и ещё два дня, в густом тумане, пробираться через многолетние торосы. 19 августа была проведена высадка на южном берегу острова Врангеля (у бухты Роджерса), и на следующий день Давыдов поднял там советский флаг и установил медную доску с датой посещения острова. Три дня "Красный Октябрь" шёл на запад вдоль побережья и обнаружил два промысловых зимовья с небольшими складами, а вскоре и людей: одного канадца и тринадцать американских эскимосов, обитавших здесь с 1923 года. Давыдов конфисковал все промысловые орудия и добычу, а промышленников, как браконьеров, арестовал. Закончив осмотр и съёмку южного берега острова Врангеля, Давыдов 23 августа повернул от юго-западного мыса Блоссом к материку. Он достиг его у мыса Якан только через пять дней, так как пролив Лонга был забит льдом. От материка "Красный Октябрь" короткое время шёл на юго-восток по береговой полынье до мыса Шмидта, всего лишь 150 км. Здесь ледовая обстановка так ухудшилась, что было решено готовиться к зимовке. Однако через четыре недели, когда уже подготовили паровую машину лодки к консервации, почувствовали зыбь. Она всё усиливалась – очевидно, неподалёку часть моря была свободна от льда. Менее чем за два дня лодку вновь подготовили к плаванью и 27 сентября "Красный Октябрь", преодолев полосу льда шириной 25 км, по чистой воде при штормовом ветре двинулся к Берингову проливу. Через шесть дней экспедиция добралась до мыса Дежнева. Раздобыв в этом районе топлива, исследователи прошли через Берингов пролив и 6 октября остановились в бухте Провидения. 23 октября 1924 года "Красный Октябрь" вернулся во Владивосток.
В августе 1926 года пароход "Ставрополь" под командой Павла Георгиевича Миловзорова доставил из Владивостока на остров Врангеля первую партию переселенцев (59 человек) во главе с Георгием Алексеевичем Ушаковым. А на обратном пути команда "Ставрополя" обследовала остров Геральд (71о 25/ с.ш., 175О 40/ з.д.). Между тем Ушаков в марте-апреле 1928 года за 40 суток впервые выполнил съёмку всего побережья острова Врангель (площадь 7300 км2). Внутренние его части удалось обследовать на следующий год, но лишь в общих чертах. Удалось выяснить, что почти 2/3 острова занимают две широтных гряды с отдельными вершинами до 1000 м (1096 м – гора Советская). Животный мир довольно беден, что вызывало проблемы с заготовкой мяса для зимовщиков, но богат птицей и пушным зверем. В 1948 году на остров была завезена небольшая группа домашних северных оленей и организовано отделение оленеводческого совхоза. В 1953 году органы административной власти принимают резолюцию об охране лежбищ моржей на острове Врангеля, а в 1960 году по решению Магаданского облисполкома был создан долговременный заказник, преобразованный в 1968 году в заказник республиканского значения. В 1975 году, из США на остров Врангеля была завезена партия овцебыков, а спустя год для изучения и охраны природных комплексов арктических островов был основан заповедник "Остров Врангеля", включивший в себя также и небольшой соседний остров Геральд. В связи с заповедником вокруг островов была установлена охранная зона заповедника шириной 5 морских миль. Общая площадь заповедника составила 795,6 тыс. га. В 1978 году организован Научный отдел заповедника, сотрудники которого приступили к планомерному изучению растительного и животного мира островов. В 1992 году была закрыта радиолокационная станция, и на острове остался единственный населённый пункт — село Ушаковское. В 1977 году по предложению губернатора Чукотского автономного округа и Госкомэкологии России, площадь заповедника была расширена за счёт включения в его состав окружающей острова акватории шириной 12 морских миль. В 1999 году, вокруг уже заповедной акватории постановлением губернатора Чукотского АО была организована охранная зона шириной 24 морских мили.